研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者自出生起即暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这可能导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单凭LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定困难，且FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS）。遗传检测的普及率较低，且DLCNS对部分患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间的人群）存在漏诊风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

研究方法

本研究中，FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），对照组包含来自意大利、俄罗斯等地区的健康人群（n=586）及普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。通过Olink蛋白组学技术，我们筛选出FGF-5作为关键标志物，其NPX值在FH患者中显示出2倍以上的差异（log2FC1，P<0.001），ROC曲线的AUC值高达0.99。

在验证机器学习模型中，Olink数据作为XGBoost算法的输入，进一步确认FGF-5为主要预测因子（重要性评分最高），并排除其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高。与对照组相比，遗传诊断的高胆固醇血症患者（genFH）组的血浆FGF-5水平（NPX值）近乎为对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.001）；ROC曲线下面积（AUC）达0.999（95% CI: 0.989-1.000），展现了接近完美的特异性和敏感性。独立验证的俄罗斯队列结果一致（AUC=1.000）。

FGF-5在匹配LDL-C的genFH与HC之间仍显著区分（AUC=0.969）。除了FGF-5之外，机器学习模型还识别了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中始终显著。

生物学意义与机制探讨

FGF-5参与调控细胞增殖与分化，并通过与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白血球端粒缩短和心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法能够填补DLCNS的不足，FGF-5可以辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。同时，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具，替代遗传检测。

结论与未来方向

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一种前景广阔的FH诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（无论是基因证实还是临床诊断）与HC个体，为FH的早期诊断和管理提供了新的视角。未来需进一步研究验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白结合）以提高诊断效能，探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，以及推动FGF-5检测的临床转化，以填补遗传检测的不足。

同时本研究也有其局限性，例如FH队列样本量较小，需在更大规模的队列中验证；研究主要针对高加索人群，需扩展至其他种族；FGF-5在FH中的具体作用机制尚未彻底阐明，仍需更多的探索。

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